【bifa必发(中国)基因检测】一个癫痫学者国际会议发言记录
本记录是由: 约瑟夫·沙利文医学博士,加州大学旧金山分校(UCSF)威尔神经科研研究所神经学与儿科研教授,UCSF儿科癫痫中心主任,旧金山本尼奥夫儿童医院。录制时间:2021年3月26日。
视频原址:http://www.youtube.com/watch?v=QnjA5MFEvkM
开场白:
大家好!这是我第四次,或者第五次在这个会议上演讲了。回顾自己的职业生涯早期,其实那时候关于癫痫的诊疗变化并不多。但是现在,儿科和成人癫痫领域都迎来了前所未有的激动人心的时代。
我们现在拥有了更多做出精准诊断的能力,特别是在基因检测的时代背景下,这种能力对我们的癫痫管理方式产生了深远影响。今天我就想围绕这个主题和大家分享:基因检测如何改变癫痫诊疗。
我想强调一点——这已经不再是“学术研究”那么简单,它实实在在影响了临床决策。
利益披露:
这里是我的利益相关披露。有些是相关的,比如我在一些临床研究中担任主要研究者,其中的一些数据今天会呈现给大家。我也参与了一些制药公司的顾问工作,协助他们设计临床试验,希望未来能把新疗法真正带入临床。
学习目标:
今天我希望大家能掌三点核心内容:
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掌握准确诊断癫痫所需的关键历史和临床要素。
我特别希望大家以后尽量不要再使用“癫痫样发作(seizure disorder)”这种模糊的术语。我们要学会更精准地描述癫痫类型,这不仅有助于医生之间的沟通,也能帮助患者和家庭更好地理解并认同自己的病情。 -
识别那些适合进行基因检测的高风险患者。
尤其是今天在场的成人科医生朋友,我想强调:即使你面前的患者是四五十岁、有智力障碍、没有明确病因,也值得考虑做基因检测——这可能对治疗带来意想不到的启发。 -
介绍一些“癫痫综合征特异性”的治疗方法。
这些是精准医疗在癫痫领域的实践案例,我会稍后详细展开。
癫痫的诊断:
尽管现在技术开展迅速,但癫痫的诊断方式其实几十年来没有发生太大变化——它依然是一种临床诊断。
关键在于病史,病史,还是病史。很多时候,我们顺利获得一次电话病史采集,加上一段手机拍摄的视频,就能做出非常准确的判断。
一个非常重要的知识点是:癫痫发作具有刻板性(stereotyped),即每次发作看起来都非常相似,因为它来自大脑的特定区域。
识别癫痫类型:
我们要特别注意这些细节:
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发作的持续时间是几秒还是几分钟?
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是否存在诱发因素,如发热、闪光、情绪激动等?
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患者是否在第一次癫痫前就存在发育异常或神经系统异常?
然后我们进入一个重要分支:这些癫痫到底是局灶性的,还是全面性的?
研究表明,现在新诊断的儿童中,约三分之二属于局灶性癫痫,约20%属于明确的癫痫综合征,还有约10%在初诊时尚无法分类。
对于这10%的病例,视频脑电图、MRI或更先进的影像学检查就变得非常关键。
为什么要关注“癫痫综合征”?
有人可能会想,这是儿科癫痫专科医生特有的“执念”?不是的!这对实际治疗非常有价值。
癫痫综合征的判断主要依赖三个方面:
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发作年龄
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发作类型
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发作间期脑电图表现(EEG)
一旦确定了癫痫综合征,比如确诊Dravet综合征,我们就可以明确告诉家属:“孩子的病是Dravet综合征,携带SCN1A基因变异。” 这样不仅对预后、遗传咨询有帮助,也会直接影响用药选择。
基因检测的临床价值:
我们曾做过一个研究,纳入了3岁以下新发癫痫患儿,全面记录他们接受的MRI、代谢筛查和基因检测。
结果很清晰:基因检测的阳性率达到25%,而且花费正越来越低。
其中:
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SCN1A 是最常见的致病基因。
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Rett 综合征相关基因也排在前列。
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不少患者顺利获得基因确诊后,治疗方案发生了直接改变。
例如,有些基因变异意味着某些抗癫痫药物是禁忌的,有些则明确提示应首选特定药物。
成人癫痫也应考虑基因检测:
这一点我非常想强调给成人科医生。在成人患者中,尤其是那些合并智力障碍的人群,基因检测的诊断率也达到20%以上。
更重要的是,这些确诊中,有一半的患者原先诊断被更正,有的治疗策略也因此发生了改变。
结语:
我们今天所说的这些,都表明了一个方向:
基因检测不仅能让我们**“知道是什么病”,更能帮助我们“知道怎么治病”**。
虽然我们还没能“治愈”这些遗传性癫痫,但我们离精准治疗越来越近了。
我们最初接触到基因检测包时,情况就开始发生变化。后来进行了一项样本量更大的研究,年龄范围也扩大到了18岁到80岁,这些患者都有智力障碍。
这项研究历时多年完成,随着时间推移,基因检测包不断更新,所包含的基因数量也逐渐增加。最终我们看到,有约25%的患者被确诊,而其中一半的诊断结果直接导致了治疗方案的调整。
当然,前提是这些治疗调整真正能带来患者的改善。在这项研究中,绝大多数患者不仅调整了治疗,而且这些调整确实带来了临床上有意义的改善。
虽然这些研究规模较小、样本群体选择性强,但这些结果足以引发我们的兴趣。也就是说——
如果我们面对一位患有癫痫和智力障碍的病人,却始终找不到病因,那么我认为,是时候考虑使用癫痫相关的基因检测包了。
2021年基因检测的可及性
你可能会想:“这听起来不错,但这些检测费用太高,保险又不报销。”
确实如此,但情况正在迅速改变——一个关键原因,是制药公司与诊断实验室的合作增加。为什么?因为他们希望找到更多的目标患者来使用他们研发的精准药物。
以 Invitae 推出的“Behind the Seizure”项目为例,8岁以下、首次出现非诱发性癫痫发作的儿童,可以免费接受癫痫基因检测。若保险不覆盖,企业也愿意自行承担费用。
现在该检测包已扩展到304个基因,而我参与的研究当时仅有181个基因。
加州的医生还需要注意:对于加州医保(MediCal)覆盖的患者,无论年龄多大,都可以免费进行癫痫基因检测。这个信息可能并不广为人知,但是真的存在。
所以我再次强调:对于那些患有癫痫和智力障碍、却找不到病因的患者,基因检测是一种切实可行的诊断工具。
精准医学与Dravet综合征
让我们进入精准医学领域,聊聊Dravet综合征——一个我非常关注的癫痫亚型。
Dravet 综合征的患儿通常在出生6个月左右首次发病,癫痫发作往往持续10分钟以上,并常在发热状态下发生。之后,他们会出现多种类型的癫痫,包括局灶性和全身性发作。
这种病症高度耐药。我们现在知道,它的根本原因是 SCN1A基因的功能丧失突变,导致钠通道表达量减少一半。
重要的是——钠通道阻滞剂(常用于癫痫治疗)在这类患者中是禁忌的,不仅无效,甚至会加重病情。
一项研究对约85名患者的治疗历史进行了分析,发现使用钠通道阻滞剂时间超过11个月的患者,其智力开展(IQ/DQ)明显低于未长期使用的患者,平均差值高达20个IQ点。
这不是轻微的影响,而是会改变人生轨迹的巨大差异。换句话说——合理的用药选择,不仅影响发作频率,还能影响患者的终身能力。
癫痫发作仍广泛存在,诊断很关键
即便治疗,Dravet患者在成长过程中,发作仍很常见。
在欧洲进行的一项600多人的调查中,超过85%的患者在过去3个月仍有发作,而不到10%的患者实现3个月以上的发作控制。
而随着年龄增长,发作类型也会发生演变,如成人患者更多表现为强直-阵挛性发作或失张力发作,这让他们常被误诊为Lennox-Gastaut综合征。
所以——对于不明原因的LGS患者,请务必考虑进行基因检测,因为他们可能其实是Dravet患者,只是表现发生了“临床进化”。
Epidiolex与Fenfluramine治疗效果
Epidiolex(医用大麻)
两项关键研究显示,Epidiolex在Dravet患者中能将癫痫发作频率平均减少约30-40%。虽然不能完全控制,但对于每月发作十几次的患者来说,减少三分之一就是重大进展。
Fenfluramine
另一种新药 Fenfluramine,在临床试验中表现更惊人:
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70%的患者发作减少超过50%
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近50%的患者减少超过75%
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某些患者甚至实现了长时间无发作
要知道,这类患者高度耐药,这种结果在过去几乎不可能实现。
重要提醒:Fenfluramine现在仅限Dravet确诊患者使用,这再次说明了基因确诊的重要性。
不仅是癫痫,还可能改善认知功能!
Fenfluramine研究中,还加入了一项叫“BRIEF”的量表,用于评估执行功能(如情绪调节、行为控制等)。研究本意是监测药物的负面影响,结果却发现:
那些癫痫发作减少75%以上的孩子,在情绪、认知等多个维度上,都有超过10分的改善,而10分被认为是临床上有意义的提升。
这意味着,我们不只是控制了癫痫,还可能提高了这些孩子的生活质量和开展潜力。
基因治疗:不再是幻想
多年来,许多家长问我:“我们知道是SCN1A基因突变,那可以做基因治疗吗?”
我曾经也怀疑自己这一代医生是否能看到它变为现实。
但如今,我可以告诉你:基因治疗已经开始临床试验。
TANGO技术(靶向增强核基因表达)
这是一种反义寡核苷酸(ASO)技术,利用细胞中原本“无功能”的RNA片段,顺利获得“唤醒”它们来让细胞合成更多有用蛋白,从而恢复基因表达至正常水平。
现在我们已经在全国范围内入组了十几位患者。
AAV病毒载体技术:一次性治疗
另外一种方式是使用腺相关病毒(AAV)载体,将基因表达调节机制直接带入脑内神经细胞。这种治疗方式可能实现一次给药、长期疗效。
当然,它需要顺利获得脑室注射,是一种更为复杂和侵入性的操作。但一旦成功,它可能实现长期纠正基因功能。
预计明年(2026年)将启动人类临床试验。
总结
我们今天讲的内容其实从一个非常基础的临床逻辑出发:
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认真听病史
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用基因检测确认诊断
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避免使用模糊的“癫痫样症状”描述
从过去的“只是好奇知道原因”,到现在的“知道原因可以改变治疗和预后”,精准医疗已经不再是未来,而是当下。
而基因诊断也不只是帮助患者,更能反过来有助于新药研发,最终甚至可能实现治愈。
感谢你的聆听,我们一起努力,为患者带来更好的未来。
(责任编辑:bifa必发(中国)基因)